原料藥晶型，為什么值得被“看見”？XRD 與 DSC 的質控全景圖

更新時間：2026-08-17 | 點擊率：156

一粒原料藥，可能不止一種晶型

在藥物研發(fā)與生產過程中，原料藥并非始終保持同一種晶體結構。溫度、濕度等環(huán)境條件的變化，都可能導致原料藥的晶體結構相變，形成不同的多晶型或偽晶型（假多晶型）。

這種差異絕非“外觀不同"這么簡單。不同晶型往往對應不同的溶解度、穩(wěn)定性，以及在體內的吸收速度。因此，晶型的識別與定量，是藥物開發(fā)、工藝放大和質量控制中不可忽視的一環(huán)。

那么，如何確認一批原料藥到底屬于哪種晶型？又如何在復雜配方中發(fā)現極少量的水合物？

從XRD識別晶型

X 射線衍射（XRD）的基本思路，就是將待測樣品的衍射圖譜與各晶型的標準圖譜進行比對，從而完成歸屬與鑒別。

案例：確認甲苯磺丁脲的晶型

以固體原料藥粉末的物相鑒定為例，下文展示降糖藥物甲苯磺丁脲的檢測實例。圖 1 為某批次原料藥粉末實測衍射圖譜（上方曲線），與甲苯磺丁脲 I、II、III 三種晶型標準衍射圖譜（下方三條曲線）的比對結果。

圖 1 甲苯磺丁脲多晶型原料藥粉末定性分析結果

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對比上下圖譜的衍射峰位置（2θ）與峰強比，可見實測數據與 I 型標準圖譜非常一致，可判定該批次樣品晶型為 I 型。

圖中標注的 FOM（品質因子，Figure of Merit）是表征實測圖譜與標準圖譜吻合程度的指標，該數值越小，代表圖譜匹配度越高。該參數結果同樣佐證待測樣品為 I 型晶型。

XRD：微量水合物，也能被捕捉到

對于固體藥物而言，低含量的水合物或其他偽多晶型成分同樣值得警惕。即使含量很低，也可能影響后續(xù)穩(wěn)定性和制劑表現。

XRD 可利用不同成分衍射峰的積分強度（峰面積）比與其質量濃度之間的相關關系，實現微量成分的檢測。分析過程中，需要盡可能抑制基線統(tǒng)計波動對弱峰識別的干擾。

案例：檢出0.1–1 wt%茶堿一水合物

在無水茶堿與乳糖的混合體系中，研究人員考察了其中的茶堿一水合物的檢出能力。結果顯示，茶堿一水合物在 0.1–1 wt% 的添加范圍內均可被出。

圖 2 無水茶堿、茶堿一水合物、乳糖一水合物混合樣品的 XRD對比

測試時長：單張譜圖約 150 秒

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標準衍射圖譜的獲取方法

采用粉末 X 射線衍射法判定晶型時，需將待測樣品實測衍射圖譜與標準衍射圖譜進行比對。下文介紹標準衍射圖譜的獲取途徑。

引用文獻數據: 對于已知晶型，相關文獻通常會記載該晶型原子、分子排布的周期間距，即 d 值（單位：埃，?）以及衍射峰強度比。將上述數據導入分析軟件，即可與待測樣品的衍射圖譜開展比對。若該晶型已完成單晶結構解析，還可使用晶體信息文件（CIF）進行圖譜模擬比對。

檢索標準數據庫: 可將國際衍射數據中心（ICDD）發(fā)行的粉末衍射文件數據庫（PDF-2、PDF-4/Organic）或免費數據庫導入分析軟件，直接將待測樣品圖譜與庫內標準數據比對。
其中 PDF-4/Organic 數據庫由 ICDD 與劍橋晶體數據中心（CCDC）聯(lián)合研發(fā)，專為制藥、精細化工行業(yè)快速物相識別打造。

DSC：用熱學性質補充晶型證據

如果說 XRD 關注的是晶體的結構，那么差示掃描量熱法（DSC）關注的則是樣品在升溫或降溫過程中的熱學性質。

不同晶型中，分子間的氫鍵、范德華力等相互作用存在差異，因此它們的熔融、相轉變等溫度也可能不同。DSC 通過記錄熱學變化，能夠快速的鎖定藥物所含晶型種類。

案例：兩個吸熱峰，指向兩種晶型

在甲苯磺丁脲的比較實驗中：

圖 3 甲苯磺丁脲 DSC 曲線對比

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此外，若吸熱過程伴隨樣品質量減少，則大概率發(fā)生脫溶劑現象，可采用熱重 - 差熱同步分析儀（TG-DTA）加以確認。

另外，X 射線衍射 - 差示掃描量熱同步聯(lián)用測試（XRD-DSC）可對比吸熱反應前后的衍射圖譜，能簡便區(qū)分該吸熱信號源于脫溶劑過程還是晶型相變過程。

小結

藥物的“同一化學式"，并不必然意味著“同一種原子排列結構"。把晶型看清、把微量變化抓住，是理解固體藥物性質、保障質量穩(wěn)定的基礎。

XRD 以衍射圖譜揭示結構差異，DSC 以熱學性質補充判別證據。兩者協(xié)同也可為固體藥物的晶型研究與質量控制構建起更加可靠、可追溯的分析路徑。